Sergio Pagano è nato a Terrusso di Bargagli (Genova) nel 1948; entrò fra i Barnabiti a Genova nel 1966 e fu ordinato sacerdote a Roma il 28 maggio 1977.
Nel 1978 si diplomava paleografo-archivista alla Scuola Vaticana di Paleografia, Diplomatica e Archivistica.
Nel 1980 iniziò il suo servizio da archivista presso l’Archivio Segreto Vaticano e nel 1981 era nominato docente di Diplomatica Pontificia nella Scuola Vaticana; nel 1995 diveniva viceprefetto, assumendo in pari data anche la vice direzione della Scuola Vaticana di Paleografia, Diplomatica e Archivistica. Il 7 gennaio 1997 Giovanni Paolo II lo nominava prefetto dell’Archivio Segreto Vaticano.
Il 4 agosto 2007 fu elevato da Benedetto XVI alla sede titolare vescovile di Celene e consacrato nella basilica vaticana dal medesimo pontefice il 29 settembre seguente.
Nel 2018, alla Villa Mondragone, riceveva la laurea honoris causa in conservazione dei Beni Culturali decisa dal senato accademico dell’Università «Tor Vergata» di Roma.
Nel 2019 ha ricevuto la laurea honoris causa in storia dell'Università cattolica Sant Pacià di Barcellona.
Nel 2021 ha ricevuto la decorazione di Grande Ufficiale dell'Ordine delle Arti e delle Lettere a lui attribuita dal Ministero della Cultura della Repubblica di Francia per i suoi meriti scientifici.
